ต่อยอดเรื่องราวจากภาคก่อนหน้า ณ ช่วงเวลาที่วอลเดอมอร์ตและกองทัพของเขากำลังเป็นที่หวาดกลัวในสังคมนักเวทย์มนต์. ภาคนี้เน้นบนการค้นหาความจริงเกี่ยวกับอดีตของวอลเดอมอร์ตและการหาวิธีทำลายเขา.ในปีการศึกษาที่หกของแฮร์รี่ พอตเตอร์ ณ โรงเรียนฮ็อกวอตส์, อัลบัส ดัมเบิลดอร์ คัดเลือกเขามาช่วยในการค้นหา “Horcruxes”, สิ่งของที่วอลเดอมอร์ตใช้ซ่อนส่วนหนึ่งของวิญญาณเขาเพื่อให้มีชีวิตยืนยาว. ระหว่างทำงานร่วมกัน, ดัมเบิลดอร์ แชร์ความทราบในอดีตของวอลเดอมอร์ตแก่แฮร์รี่, ทำให้เขาเข้าใจมากขึ้นเกี่ยวกับศัตรูของเขา.ในขณะที่เดียวกัน, แฮร์รี่ พบหนังสือเวทย์มนต์ปีที่หกของเขาที่มีหมายเหตุจาก “เจ้าชายเลือดผสม” (Half-Blood Prince) ที่ช่วยให้เขาสำเร็จในบทเรียนและค้นพบความลับในโลกนักเวทย์มนต์. แต่ต่อมาเขาพบว่า “เจ้าชายเลือดผสม” คือ ซีเวอรัส สนีป์, อาจารย์ที่สอนวิชาป้องกันต่อเวทย์มนต์มืด.ความสัมพันธ์ระหว่างนักเรียนหลายคนก็พัฒนาต่อไป, และความรักเริ่มเกิดขึ้นในหมู่เพื่อน ๆ ของแฮร์รี่, ซึ่งเพิ่มความซับซ้อนในชีวิตของเขา.ในส่วนปลายของเรื่อง, ดัมเบิลดอร์ และแฮร์รี่ ได้รับ Horcrux แรก แต่ถูกโจมตีโดยนักเวทย์มนต์มืด เมื่อพวกเขากลับมาที่โรงเรียน. ดัมเบิลดอร์ ถูกฆ่าโดยสนีป์ ในขณะที่นักเวทย์มนต์มืดยึดครองโรงเรียน. ภาคนี้จบลงด้วยความสูญเสียที่ยิ่งใหญ่ และการเตรียมตัวของแฮร์รี่ พอตเตอร์ และเพื่อน ๆ ของเขาสำหรับการต่อสู้ที่จะมาถึงในภาคต่อไป