จากความพ่ายแพ้ครั้งแรกในประวัติศาสตร์จักรวาลซูเปอร์ฮีโร่มาร์เวลใน Avengers: Infinity War ที่ทำให้คนกว่าครึ่งจักรวาลรวมถึงเหล่าซูเปอร์ฮีโร่ได้สลายหายไปกว่าครึ่ง แต่การสูญเสียในครั้งนี้จะไม่สูญเปล่า เพราะเหล่าซูเปอร์ฮีโร่ในกลุ่มอเวนเจอร์สแรกเริ่มที่เหลือรอด ทั้ง ไอรอนแมน กัปตันอเมริกา ธอร์ ฮัลค์ แบล็ควิโดว์ และ ฮอว์คอาย รวมถึง กัปตันมาร์เวล แอนท์-แมน ร็อคเก็ต เนบิวล่า วอร์แมชชีน และคนอื่น ๆ จะรวมตัวกันเพื่อหยุดยั้งธานอส